দাইচি সানকিওর ইজহারমিয়া (ভালেমেটোস্ট্যাট, ভালমেটোস্ট্যাট) (DS-3201, DS-3201b) সম্প্রতি জাপানে অবাধ্য লিউকেমিয়া এবং লিম্ফ্যাটিক ক্যান্সারের চিকিত্সার জন্য অনুমোদিত হয়েছিল, যা EZH1/2-এর প্রথম দ্বৈত প্রতিরোধক হয়ে উঠেছে নিয়ন্ত্রক অনুমোদন.
ভ্যালমেটোস্ট্যাট, EZH1/2-এর প্রথম-শ্রেণীর দ্বৈত প্রতিরোধক, টি-সেল এবং বি-সেল লিম্ফোমা উভয় ক্ষেত্রেই কার্যকলাপ দেখিয়েছে, এটিকে লিম্ফোমা ওষুধের মধ্যে একটি স্ট্যান্ডআউট করে তুলেছে, যেহেতু বেশিরভাগই শুধুমাত্র একটি বা অন্যটির চিকিৎসা করে। ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি দেখিয়েছে যে ভ্যালমেটোস্ট্যাট 48 শতাংশ রোগীর টিউমার সঙ্কুচিত করে, যার মধ্যে 20 শতাংশ রোগীর চিকিত্সার পরে ক্যান্সারের কোনও লক্ষণ ছিল না।
চীনে, HH2835, একই লক্ষ্যবস্তুকে লক্ষ্য করে একটি দেশীয় ওষুধ, চীন এবং মার্কিন যুক্তরাষ্ট্র উভয়েই ক্লিনিকাল ট্রায়ালের মধ্য দিয়ে যাচ্ছে। এই ওষুধটি একটি অভিনব, অত্যন্ত কার্যকরী এবং EZH1/2-এর নির্দিষ্ট ডুয়াল ইনহিবিটার যা যৌথভাবে হাইহে বায়োলজি এবং সাংহাই ইনস্টিটিউট অফ মেটেরিয়া মেডিকা, চাইনিজ একাডেমি অফ সায়েন্সেস দ্বারা তৈরি করা হয়েছে। বর্তমানে, এটিই একমাত্র EZH ইনহিবিটর যা চীনে ক্লিনিকাল গবেষণার জন্য প্রয়োগ করা হয়। EZH1 এবং EZH2, উভয় হিস্টোন মিথাইলট্রান্সফেরেস, প্রধান এপিজেনেটিক নিয়ন্ত্রক। এপিজেনেটিক ওষুধগুলি অপরিচিত শোনাতে পারে, তবে সেগুলি 50 বছরেরও বেশি সময় ধরে অধ্যয়ন করা হয়েছে।
এপিজেনেটিক্স কি?
এপিজেনেটিক্স হল জেনেটিক্সের সাথে সম্পর্কিত একটি ধারণা। এপিজেনেটিক্সকে "নিয়ন্ত্রক কোড যা জিনের অভিব্যক্তি নির্ধারণ করে এবং জিনোম ক্রম পরিবর্তন না করেই স্থিরভাবে উত্তরাধিকার সূত্রে প্রাপ্ত হতে পারে" হিসাবে সংজ্ঞায়িত করা হয়। ক্রোমাটিন ঘনীভবন, শিথিল কাঠামোর গঠন, এবং খোলা এবং বন্ধ অবস্থার মধ্যে স্থানান্তর ডিএনএ সিকোয়েন্সের বাইরে একটি নিয়ন্ত্রক প্রক্রিয়া প্রদান করে, যথা এপিজেনেটিক নিয়ন্ত্রণ।
টিউমার কোষ সাধারণত অনকোজিন এক্সপ্রেশন প্রোগ্রাম সক্রিয় করতে এপিজেনেটিক নিয়ন্ত্রক প্রক্রিয়া ব্যবহার করে। জেনেটিক পরিবর্তনের বিপরীতে, এপিজেনেটিক পরিবর্তনগুলি বিপরীতমুখী এবং আমাদের ডিএনএ ক্রম পরিবর্তন করে না, তবে তারা আমাদের দেহের ডিএনএ ক্রমগুলি পড়ার উপায় পরিবর্তন করতে পারে। ক্রোমাটিন চিহ্নিত প্রথম ক্যান্সার থেরাপিউটিক লক্ষ্যগুলির মধ্যে একটি। 1970-এর দশকের গোড়ার দিকে, বিজ্ঞানীরা ডিএনএ মিথিলেশনের সাথে মিল রেখে ক্রোমাটিনকে পরিবর্তন করে এমন ডিফারেনসিয়েশন ড্রাগ ডিজাইন করতে শুরু করেন।
যদিও চাইনিজ ভেষজ ওষুধ, খাদ্য ও পানীয় সহ বিভিন্ন উত্স থেকে যৌগগুলি রোগের প্যাথোজেনেসিসের সময় এপিজেনোম এবং জিনের প্রকাশকে প্রভাবিত করে এমন পদ্ধতির মাধ্যমে উপকারী স্বাস্থ্যের প্রভাব ফেলে। তথাকথিত এপিজেনেটিক "পাঠক," "লেখক" এবং "ইরেজার" কে লক্ষ্য করে রাসায়নিকগুলি ক্যান্সার কোষ এবং প্রাক-ক্যানসারাস পর্যায়ে অস্বাভাবিক এপিজেনোমিক স্বাক্ষরকে বিপরীত করতে পারে। এইভাবে, এই ধরনের ওষুধগুলি প্রতিরোধমূলক বা থেরাপিউটিক/থেরাপিউটিক কৌশলগুলির মাধ্যমে ক্যান্সার প্রতিরোধের উপায় প্রদান করে। বেশিরভাগ পূর্ববর্তী গবেষণায় এপিজেনেটিক পাঠকদের (যেমন, হিস্টোন মিথাইলট্রান্সফেরেস) কম মনোযোগ দিয়ে লেখকদের (যেমন, হিস্টোন অ্যাসিটাইলট্রান্সফেরেস) এবং ইরেজার (যেমন, হিস্টোন ডিসিটাইলেসেস) উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করা হয়েছে।
এটি 2012 সাল পর্যন্ত ছিল না যে হার্ভার্ড বিজ্ঞানী জুন কিউ দ্বারা সংশ্লেষিত বিখ্যাত জিন "সুইচ অণু" JQ1 একটি এপিজেনেটিক "রিডার" ইনহিবিটর হিসাবে তৈরি করা হয়েছিল, বেছে বেছে BET পরিবারের সদস্য BRD4 কে লক্ষ্য করে। JQ1 কে একক এজেন্ট হিসাবে ব্যবহার করে বা কেয়ার থেরাপির মানগুলির সাথে সংমিশ্রণে ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতা দেখিয়েছে, তবে বিষাক্ততা বা ড্রাগ প্রতিরোধের বিষয়ে উদ্বেগের জন্য এপিজেনেটিক-সম্পর্কিত লক্ষ্যগুলিকে লক্ষ্য করে পরবর্তী প্রজন্মের ওষুধের আরও বিকাশের প্রয়োজন।
এপিজেনেটিক ড্রাগ বিকাশের কৌশল
ডাঃ জুন কুই সম্প্রতি জার্নাল অফ মেডিসিনাল কেমিস্ট্রির "এপিজেনেটিক্স 2022" এর বিশেষ সংখ্যায় একটি পর্যালোচনা প্রকাশ করেছেন, বিগত পাঁচ বছরে নন-কোভ্যালেন্ট ইনহিবিটর সহ, হিস্টোন মিথাইলট্রান্সফারেস (এইচএমটি) লক্ষ্য করে এপিজেনেটিক পাঠকদের জন্য বিভিন্ন ড্রাগ ডিজাইনের কৌশল নিয়ে আলোচনা করেছেন। কোভ্যালেন্ট ইনহিবিটরস, PROTACs ইনহিবিটরস, ইত্যাদি। হিস্টোন মিথাইলট্রান্সফেরেস (HMTs) এর অস্বাভাবিক প্রকাশ ক্যান্সার-সম্পর্কিত জিনোমিক প্রোটিনের অস্বাভাবিক মেথিলেশনের দিকে নিয়ে যেতে পারে, যার ফলে টিউমারিজেনেসিস প্রচার করে। হিস্টোন মিথাইলট্রান্সফেরেসগুলি কেমোথেরাপিউটিক প্রতিরোধের এবং ইমিউন স্টিমুলেশনের সাথে যুক্ত, এই এনজাইমগুলিকে সম্ভাব্য থেরাপিউটিক লক্ষ্য তৈরি করে, এবং এই প্রোটিনের ছোট অণু লক্ষ্যবস্তু ক্যান্সার থেরাপিতে নতুন ওষুধের বিকাশের পথ প্রদান করে।
হিস্টোন মিথাইলট্রান্সফারেস (এইচএমটি) দুটি গ্রুপে বিভক্ত: লাইসিন মিথাইলট্রান্সফেরেস (কেএমটি) এবং আরজিনাইন মিথাইলট্রান্সফেরেস (পিআরএমটি)। ক্যানসার, মানসিক স্বাস্থ্যের ব্যাধি এবং বিকাশজনিত ব্যাধি সহ অনেক রোগের কারণের সাথে KMT-এর অনিয়ন্ত্রণ যুক্ত করা হয়েছে। KMT-কে সেট-ধারণকারী ডোমেন এবং নন-SET ডোমেনে ভাগ করা যায়। SET ডোমেন হল হিস্টোন মিথাইলট্রান্সফারেসের একটি গুরুত্বপূর্ণ ডোমেন, যা মিথাইলট্রান্সফেরেজের এনজাইমেটিক কার্যকলাপের জন্য দায়ী, যার মধ্যে রয়েছে SUV39, SET1, SET2, EZH (EZH1 এবং EZH2 বাজারজাত করা হয়েছে), RIZ (PRDM, SMYD, SUV420) এবং অন্যান্য পরিবার। যাইহোক, SET ডোমেইন ছাড়া কিছু প্রোটিন আছে, যেমন DOT1L প্রোটিন। DOT1L হল একটি হিস্টোন মিথাইলট্রান্সফেরেজ যা হিস্টোন H3K79 অবস্থানকে লক্ষ্য করে পরিচিত। গত এক দশকে, হিস্টোন মেথিলেশন এবং এপিজেনেটিক নিয়ন্ত্রণের সাথে জড়িত কেএমটিকে লক্ষ্য করে ওষুধ তৈরিতে উল্লেখযোগ্য অগ্রগতি হয়েছে। এই ইনহিবিটারগুলির মধ্যে প্রথম, ট্যাজেমেটোস্ট্যাট, 2020 সালে এপিথেলিয়ড সারকোমা এবং ফলিকুলার লিম্ফোমার চিকিত্সার জন্য অনুমোদিত হয়েছিল এবং বর্তমানে চীনে 3 ফেজ ক্লিনিকাল ট্রায়ালে রয়েছে।
বর্তমানে স্তন্যপায়ী প্রাণীদের মধ্যে নয়টি প্রজাতির PRMT সনাক্ত করা হয়েছে। তাদের অনুঘটক ক্রিয়াকলাপ অনুসারে, তাদের তিনটি বিভাগে বিভক্ত করা যেতে পারে: আরজিনাইনের মনোমিথিলেশন (MMA), অ্যাসিমেট্রিক মেথিলেশন (ADMA) বা আরজিনিনের সিমেট্রিক ডাইমেথিলেশন (SDMA)। টাইপ I PRMTs (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6, এবং PRMT8) মনো-বা অ্যাসিমেট্রিক ডাইমেথাইলেটেড আর্জিনাইন (ADMA), টাইপ II PRMTs (PRMT5 এবং PRMT9) মনো-বা প্রতিসমভাবে ডাইমেথিলেটেড আরজিনাইন (এসডিএমএ) তৈরি করে। টাইপ Ⅲ PRMT7, তবে শুধুমাত্র MMA তৈরি করে। বিভিন্ন ধরনের ক্যান্সারে PRMT পরিবারের সদস্যদের ক্রমবর্ধমান গুরুত্বের কারণে, নতুন ওষুধের পাইপলাইনে PRMT পরিবারের সদস্যদের লক্ষ্য করে বেশ কয়েকটি নির্বাচনী ইনহিবিটার রয়েছে। PRMT4, PRMT5 এবং PRMT7 ক্রমবর্ধমানভাবে প্রতিশ্রুতিশীল থেরাপিউটিক লক্ষ্যে পরিণত হয়েছে, কারণ এই প্রোটিনের অত্যধিক এক্সপ্রেশন এবং ডিসরেগুলেশন কঠিন এবং রক্তের ক্যান্সারের একটি পরিসরে টিউমারিজেনেসিসকে উন্নীত করার জন্য রিপোর্ট করা হয়েছে। এই এনজাইমগুলি শুধুমাত্র মনোথেরাপির লক্ষ্য হিসাবেই নয়, ওষুধের প্রতিরোধকে অতিক্রম করতে এবং প্রতিরোধ ক্ষমতা বাড়াতে সম্মিলিত কৌশলগুলিতেও ব্যবহার করা যেতে পারে।
EZH2, DOT1L, এবং একাধিক PRMT পরিবারের সদস্যদের লক্ষ্য করে একাধিক ইনহিবিটর সফলভাবে বিকশিত হয়েছে বা ক্লিনিকাল ট্রায়ালে রয়েছে। উদাহরণস্বরূপ, এপিজাইমের DOT1L ইনহিবিটর পিনোমেটোস্ট্যাট (EPZ-5676) ক্লিনিকাল ট্রায়ালে প্রবেশ করেছে, কিন্তু এর ক্লিনিকাল কার্যকলাপ বেশি ছিল না। G9A ইনহিবিটর EZM8266, PRMT5 ইনহিবিটর ইত্যাদি।
নন-নিউক্লিওসাইড DOT1L ইনহিবিটর DC_L11 চীনের সাংহাই ইউনিভার্সিটি অফ সায়েন্স অ্যান্ড টেকনোলজিও রিপোর্ট করেছে। ইনহিবিটরদের ঘাটতি কাটিয়ে ওঠার জন্য, এইচএমটি লক্ষ্য করে বেশ কিছু PROTAC ইনহিবিটরস সম্প্রতি রিপোর্ট করা হয়েছে: উদাহরণস্বরূপ, EZH2 ইনহিবিটর GSK126 এবং EPZ648 (EPZ648) এর সাথে CRBN বাইন্ডার থ্যালিডোমাইড একত্রিত করে EZH2-নির্দিষ্ট প্রোট্যাকগুলির একটি সিরিজ তৈরি করা হয়েছে। Tazemetostat), যা SAM এর গঠন অনুকরণ করে। Gsk126-ভিত্তিক ডিপ্রেসরগুলি EZH2 ইনহিবিটরদের তুলনায় EED এবং SUZ12কে অবনমিত করতে বেশি সক্ষম ছিল, এবং উপরন্তু, EZH2 এর সম্পূর্ণ অবক্ষয় দেখানো হয়েছে এর অনকোজেনিক ফাংশন দূর করার জন্য, যার মধ্যে মেথিলেশন কমে গেছে, যা বর্তমান EZH2 ইনহিবিটারদের দ্বারা অর্জিত নয়।
উপসংহার
এইচএমটি লক্ষ্য করে ছোট অণু ইনহিবিটর এবং ডিপ্রেসেন্টস ক্যান্সারের চিকিত্সার জন্য দুর্দান্ত সম্ভাবনা দেখিয়েছে, এটি ক্লিনিকাল ট্রায়ালের বিকাশের পর্যায়ে প্রবেশকারী ইনহিবিটরদের সংখ্যা, কেমোবায়োলজিকাল পদ্ধতির ক্রমাগত অগ্রগতি এবং রোগে এইচএমটি-এর ভূমিকার প্রতি বৈজ্ঞানিক আগ্রহের ক্রমবর্ধমান দ্বারা প্রমাণিত হয়। যে রাজ্য এবং ওষুধের প্রতিক্রিয়ার মধ্যস্থতাকারীরা এই যৌগগুলির আরও বিকাশ এবং পরিমার্জন ঘটাবে।
একই সময়ে, উচ্চ-থ্রুপুট যৌগিক স্ক্রীনিং প্ল্যাটফর্মগুলির অগ্রগতি এবং বর্ধিত প্রাপ্যতা ইতিমধ্যেই বিদ্যমান সম্ভাব্য HMT নির্বাচনী ইনহিবিটারগুলির পরিসরকে ব্যাপকভাবে প্রসারিত করেছে। উপরন্তু, ক্রিস্টাল স্ট্রাকচার এবং আণবিক ডকিং ব্যবহার সহ গণনামূলক রসায়ন পদ্ধতি ওষুধ আবিষ্কারের জন্য আরও সরঞ্জাম সরবরাহ করেছে।
এইচএমটি-লক্ষ্যযুক্ত যৌগ উন্নয়নে উত্তেজনাপূর্ণ অগ্রগতি সত্ত্বেও, কাইনেজ ইনহিবিটর এবং প্রচলিত কেমোথেরাপির তুলনায় যৌগ কার্যকারিতার জন্য প্রয়োজনীয় সময়ের পরিপ্রেক্ষিতে সামগ্রিকভাবে এপিজেনেটিক পরিবর্তন অনুসন্ধানগুলি এখনও কম পড়ে। অন্যদিকে, এপিজেনেটিক চিকিত্সার অগ্রগতি এখনও প্রধানত হেমাটোলজিকাল টিউমারগুলির উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে এবং কঠিন টিউমারগুলির জন্য আরও কাজ করা প্রয়োজন।
এপিজেনেটিক্সের জন্ম প্রায় 50 বছর হয়ে গেছে, এবং সম্পর্কিত গবেষণা গভীর থেকে গভীরতর হচ্ছে। যদিও জ্ঞানের কিছু শূন্যতা পূরণ করা হয়েছে, আরও প্রশ্ন উঠছে। আরেকটি চ্যালেঞ্জ হল যে বেশিরভাগ এপিজেনেটিক পরিবর্তনগুলি কার্যকারিতা হারানো মিউটেশন, যা চিকিত্সা করা কঠিন। এপিজেনেটিক ওষুধগুলি ক্লাসিক্যাল কেমোথেরাপি, টার্গেট করা ওষুধ, অন্যান্য এপিজেনেটিক ওষুধ এবং ইমিউন চেকপয়েন্ট ইনহিবিটরগুলির সাথে একা কাজ করার চেয়ে ভাল কাজ করতে পারে।
উপসংহারে, এপিজেনেটিকভাবে সম্পর্কিত প্রোটিনগুলি থেরাপিউটিক লক্ষ্যগুলির একটি গুরুত্বপূর্ণ শ্রেণীর প্রতিনিধিত্ব করে। বিপুল সংখ্যক সম্ভাব্য লক্ষ্যমাত্রা বিবেচনা করে, আদর্শ কার্যকারিতা অর্জনের জন্য ওষুধের বিকাশের জন্য সম্ভাব্য ওষুধের লক্ষ্যগুলি পদ্ধতিগতভাবে আবিষ্কার এবং যাচাই করা প্রয়োজন।
